House of Mystery começou como uma antologia de horror, com contos do sobrenatural como tema histórias de mistério sobrenatural.Entretanto, com a crescente reação contra os quadrinhos de horror em meados da década de 1950, bem como o advento do Comics Code Authority e suas restrições em histórias de terror com temática (a proibição de histórias sobrenaturais como lobisomens, vampiros e tal), a série foi renovada para lidar com monstros de ficção científica e contos de outro tipo de suspense-mistério que era permitido pelo código de quadrinhos.